完成单位

自然资源部第三海洋研究所

完成人

杨献文

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yangxianwen@tio.org.cn

成果简介：

国际上约5%的成年人及8%的婴幼儿存在不同程度的食物过敏，尤其是近些年环境日益恶化，其发生率持续上升，然而至今尚无真正意义上的抗食物过敏药物。临床上多用抗组胺药（如：氯雷他定等）用于缓解过敏症状，因此抗食物过敏药物的创制具有巨大的市场价值。

BTL-I是一个来自深海真菌的丁烯酸内酯类化合物，采用体外活性考察发现BTL-I能够显著抑制RBL-2H3细胞的脱颗粒，也可降低RBL-2H3细胞释放组胺；此外，BTL-I也可显著抑制BMMCs的激活，因此具有明显的体外抗食物过敏活性。进一步两种不同种属动物（小鼠和大鼠）活性验证实验中，BTL-I能够缓解OVA诱导的食物过敏动物的反应症状、降低腹泻率、引发过敏动物体温回升，减弱肠道炎症，证明BTL-I具有明显的体内抗食物过敏活性。初步的机制研究表明，BTL-I对OVA特异性IgE、组胺及mMCP-1有着明显的抑制作用；能够降低过敏小鼠脾脏和肠系膜淋巴细胞中B细胞及肥大细胞的数量；此外，BTL-I能够减弱肥大细胞介导的小鼠被动皮肤过敏反应，影响肥大细胞表面c-KIT的表达。证明BTL-I发挥抗食物过敏活性的机制是与抑制性受体FcγRIIB发生相互作用，进而抑制肥大细胞的激活，缓解过敏反应。

在初期安全性评价中，急性毒性结果表明：BTL-I对昆明种小鼠的最大耐受量为7.5 g/kg。经长期毒性考察，BTL-I在7.5 g/kg剂量下对SD大鼠连续给药14天，动物无死亡现象。初步确定BTL-I安全性良好。

为满足临床试验需求，我们在前期生产工艺研究中，初步验证了菌株发酵工艺的稳定性及可行性，目前固体发酵产量可达10   g/kg，液体发酵物产量可达到1 g/L。进一步的提取和分离工艺的确定保证了BTL-I的纯度为99.9%。

已完成BTL-I的体内吸收，代谢，分布和排泄过程研究，为药代动力学重要参数获得提供重要依据，采用血清药物化学和肝微粒体实验等手段方法明确了BTL-I在体内的主要代谢产物和代谢途径，同时明确了BTL-I在体内主要以原形及其同分异构体或水解物的形式存在。为后续药代动力学及组织分布实验提供了明确的考察目标。通过对BTL-I的生产工艺开发、药效学评价、药代动力学研究及安全性评价等成药性相关研究可以明确，BTL-I目前已具备生产工艺稳定，抗食物过敏活性显著，作用机制明确，代谢产物及途径明确和安全性良好的特点，具备极高的成药性。